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研究解析小鼠單倍體干細胞二倍化新機制

發布時間:2020-06-07來源:科學網閱讀 > 1663

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p53敲除的單倍體干細胞在體內外多種分化實驗中,均呈現極強的單倍性維持能力,生物信息分析發現,單倍體的穩定維持與凋亡基因的抑制有關。

6月4日,南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室研究員帥領聯合北京大學第三醫院研究員于洋、廣州醫科大學第三醫院研究員范勇在《干細胞報告》在線發表了論文,研究發現,通過基因調控抑制細胞凋亡,可以減少小鼠單倍體胚胎干細胞在日常培養和分化過程中的二倍化現象。 該發現為獲取各種單倍體分化細胞提供了一種快速有效的策略,推廣了單倍體細胞在各個譜系的遺傳學篩選研究。

單倍體胚胎干細胞的建立為遺傳篩選研究、制備基因編輯動物模型提供了新的手段,是極具價值的遺傳學研究工具。然而,其在日常培養和分化過程中,常常發生的二倍化現象,嚴重影響其發揮“基因篩選利器”的功能。如何抑制二倍化,高效獲得單倍體胚胎干細胞成為干細胞研究界的重要課題。

真核生物的遺傳信息一半來自于父本,一半來自于母本。因此自然情況下,細胞中具有兩套染色體,這也是哺乳動物傳遞遺傳信息的方式,并通過減數分裂來抵御環境變遷,保障物種繁衍。但是,對于遺傳學研究,尤其是隱性遺傳基因功能的探索,二倍體細胞往往由于存在等位基因而受限。

“兩套染色體相當于‘雙保險’,如果對其中一個基因進行調控,由于存在對應的等位基因‘備份’,使得被改變的基因不能立刻突顯功能。然而,只有一套染色體的單倍體細胞,沒有基因‘備份’,我們對任意基因的更改,都會直接帶來表型的改變。這對于我們探索生命現象、破解基因密碼十分有利。”帥領表示,因此,單倍體細胞被稱為“基因篩選利器”。

近十年來,包括小鼠、大鼠、猴、人在內的多個物種的單倍體干細胞相繼問世,引起了遺傳學篩選和藥物靶點分析等領域的廣泛關注。

由于單倍體干細胞具有純合子表型和干細胞多分化潛能等特征,因此,可以快速將單倍體干細胞應用于探索新穎基因的未知功能。然而,在日常培養或分化路徑中,這一類人造純合子的工具細胞傾向于自發二倍化,進而喪失了單拷貝基因組的優勢。

因此,需要依靠費時而復雜的分選方式進行周期性的富集單倍體細胞,這給單倍體干細胞在多個領域的應用帶來了很大局限。帥領表示,探究單倍體干細胞的二倍化機制,從而從根本上有效地維持單倍體干細胞的單倍性,對于推廣此類遺傳學篩選研究的工具細胞具有深遠的意義。

研究人員發現,敲除基因組中的p53基因可以穩定維持小鼠單倍體胚胎干細胞的單倍性。實驗表明,p53敲除的小鼠單倍體干細胞在進行體外分化時,可獲得單倍體純度極高的擬胚體、上胚層干細胞樣細胞和神經干細胞樣細胞。而體內分化實驗證明,p53敲除的小鼠單倍體胚胎干細胞可以通過嵌合體實驗貢獻到胚胎發育第6.5天、第8.5天和第10.5天,并保持很高的單倍體比例。另外,在畸胎瘤體內分化實驗中也能檢測到單倍體的體細胞。

為探究p53敲除的小鼠單倍體胚胎干細胞穩定維持單倍性的原因,研究人員通過轉錄組測序分析發現,p53敲除的小鼠單倍體胚胎干細胞中,凋亡基因的表達量出現了明顯下調,而p53相關的其它信號通路的基因表達水平卻沒有看見明顯的差異。后續結果表明,凋亡基因p73的缺失也可以有效維持小鼠單倍體胚胎干細胞的單倍性。

“研究證明了p53敲除主要通過抑制細胞凋亡,來維持小鼠單倍體胚胎干細胞在日常傳代培養和體內外分化過程中的單倍性。這為獲取各種單倍體分化細胞提供了一種快速有效的策略,也推廣了單倍體細胞在各個譜系的遺傳學篩選研究。”帥領說。

相關論文信息:https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.05.004

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